ANXV

Empowers the body – skyddar celler och reglerar immunsystemet

ANXV är ett nytt prövningsläkemedel som innehåller det humana proteinet Annexin A5, producerat genom rekombinanta tekniker i bakterien Escherichia coli (E.coli). Precis som endogent Annexin A5 kan ANXV beskydda celler, reducera vidhäftning av celler och påverka hur immunceller agerar. Därmed har ANXV en lovande potential som läkemedel.

Verkningsmekanism Terapiområden och kliniska studier Vägen till marknad

Verkningsmekanism

Målet är vävnad påverkat av sjukdom

ANXVs medicinska effekt antas vara beroende av bindningen till dess målmolekyl – fosfatidylserin (PS) som finns på cellmembran. Avbildningsstudier med märkt Annexin A5 i både djurmodeller och patienter visar på en snabb målsökande funktion mot PS-exponerade områden och sjukdomspåverkade vävnader inom olika sjukdomar. Genom att binda till och forma ett skydd över de cellmembran som exponerar PS, och även neutralisera överexponeringen av PS, tros ANXV agera som en immunmodulerare, motverka vidhäftning mellan celler, och även fungera antiinflammatoriskt, antitrombotiskt och som en cellmembrans-reparatör.

Beskyddar celler

Annexin A5 agerar primärt genom att binda till fosfatidylserin (PS), en naturlig komponent i cellmembranet. Den medicinska potentialen för ANXV är bred då PS när det uttrycks på utsidan av cellmembranet antas vara involverat i flertalet sjukdomar.

Under normala omständigheter finns PS på insidan av cellmembranet, men när celler blir stressade eller skadade förflyttas PS och exponeras på utsidan av cellmembranet. PS är en del av ett signaleringssystem som påverkar immunceller, gör celler klibbigare så att de fäster till varandra och formar aggregat, och initierar även koaguleringsreaktioner. Annexin A5 formar ett skydd över PS-exponerande cellmembran och neutraliserar den patologiska överexponeringen och PS-signalerna.

Reglerar immuncellernas beteende

Annexin A5s förmåga att beskydda celler, reglera immuncellers beteende och bistå med en positiv medicinsk effekt är väl dokumenterat i den vetenskapliga litteraturen. Litteraturen visar att Annexin A5 i flertalet sjukdomsmodeller har egenskaper som beskyddar celler, motverkar vidhäftning, hämmar inflammatoriska processer och har fokalt anti-trombotiska effekter (i stället för systemisk anti-koagulering).

Flertalet terapiområden

Effekter har demonstrerats i både cellsystem och djurmodeller inom RVO, cancer, sicklecellanemi, inflammatorisk ledsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, virussjukdomar, blodförgiftning (sepsis), hjärtinfarkt, traumatisk hjärnskada, med flera.

Annexin Pharmaceuticals utvärderar ANXVs medicinska potential som en möjlig First-In-Class behandling av patienter som nyligen diagnostiserats med RVO. Dessutom utvärderas ANXVs potential inom onkologi.

Terapiområden och kliniska studier

Lovande bred medicinsk användning av ANXV

ANXVs egenskaper gör denna läkemedelskandidat potentiellt användbar, inte bara som ett läkemedel utan också för användning inom avbildning och för riktad läkemedelsleverans. För närvarande utvärderas ANXVs medicinska potential i en Fas-2 studie med patienter som har diagnosen Retinal Venocklusion (RVO). Dessutom utvärderas ANXVs potential inom cancer. Andra terapiområden är också intressanta, men de utvärderas inte för närvarande.

Scroll Arrow

ANXV och Retinal venocklusion

Retinal Venocklusion (RVO) innebär en blockering av en ven i ögats näthinna (retina). Det är den näst mest vanliga synnedsättande retinala ögonsjukdomen efter diabetesretinopati. Globalt rapporteras RVO drabba över 16 miljoner människor. RVO visar sig genom en plötslig, smärtfri synförsämring och ödem (vätskeansamling) i gula fläcken i ögat.

ANXV utvärderas för närvarande som behandling för RVO i en pågående Fas-2 studie med patienter som nyligen diagnostiserats med RVO. Då ANXV antas ha flertalet effekter i ögat, kan ANXV vara tänkbar i flera ögonsjukdomar, till exempel makuladegeneration och diabetesretinopati, vilket kan komma bli utvärderat efter studier i RVO är slutförda.

Läs mer

ANXV och cancer

Cancer, dvs tumörer och neoplasmer som är maligna, är ett begrepp för en heterogen grupp av sjukdomar som kan angripa alla delar av kroppen. Det centrala kännetecknet för cancer är en snabb tillväxt av onormala celler som kan invadera och sprida sig i kroppens olika organ. Denna spridning kallas för metastaserande cancer. Spridd cancer är den främsta orsaken till dödsfall hos cancerpatienter.

Potentialen hos ANXV som monoterapi, i kombination med andra immunreglerande läkemedel, eller som transportör av cytostatika, undersöks för närvarande. Möjligheten att använda ANXV som monoterapi kan bli utvärderad utan ytterligare prekliniska studier, medan potentialen för ANXV som transportör av cytostatika innebär flera prekliniska studier innan försök på patienter kan utföras.

Läs mer

ANXV och Sicklecellanemi

Sicklecellanemi (SCD) är en ärftlig sjukdom som påverkar de röda blodkropparna. Detta leder till nedsatt blodtillförsel, organskador, svår smärta och i slutändan för tidig död. Patienter med SCD upplever frekventa, smärtsamma sicklecellkriser då de sicklade (missbildade) röda blodkropparna blockerar blodkärl i olika delar av kroppen.

Det har visats i djurmodeller att Annexin A5 kan stoppa en pågående sicklecellkris. Om ANXV visar sig ha denna effekt även hos patienter med SCD, skulle ANXV fylla ett stort medicinskt behov. Annexin anser att det finns starka vetenskapliga grunder för att utvärdera ANXVs potential i SCD och diskuterar gärna partnerskap för klinisk utveckling.

ANXV och hjärt-kärlsjukdomar

Hjärt-kärlsjukdomar är ett samlingsnamn för sjukdomar som påverkar hjärtat och/eller blodkärlen. Det är den främsta dödsorsaken, både i Sverige och i de flesta industrialiserade länderna. Vanliga exempel är hjärtinfarkt, perifer ocklusiv artärsjukdom (PAOD) och stroke, ofta orsakad av ateroskleros. Ateroskleros är en sjukdom som innebär kronisk inflammation av blodkärl och det finns fortfarande inga antiinflammatoriska läkemedel som kan behandla sjukdomen.

Annexin A5 har i prekliniska modeller demonstrerat önskvärda effekter för behandling av hjärt-kärlsjukdomar, men vidare utveckling av ANXV inom hjärt-kärlsjukdom har inte påbörjats.

Pipeline

ANXVs pipeline

ANXV utvärderas för närvarande för användning som läkemedel i två sjukdomar - RVO och cancer.

Vägen till marknad

Vägen till marknad

Det är en lång och tidskrävande väg för en potentiell läkemedelsprodukt att gå från idé i labb till att användas av patienter. Efter att lovande resultat uppnåtts i ett labb, ska tillverkningsprocessen för produkten utvecklas, prekliniska studier i djur utföras för att samla toxicitetsdata, följt av säkerhets- och effektivitets-data från kliniska studier i patienter som har den sjukdom som läkemedlet är tänkt att användas för. Myndigheterna kräver omfattande dokumentation inför sin detaljerade och tidskrävande utvärdering, innan produkten kan bli godkänd för användning av patienter. Det är endast en liten del av alla läkemedelskandidater som når hela vägen till marknad.

Vägen till marknad

Tillverkning av ANXV

ANXV innehåller proteinet Annexin A5 och produceras med hjälp av en bakterie. Tillverkningsprocessen för ANXV har utvecklats och utförts enligt väletablerade procedurer, föreskrifter och riktlinjer. Detta arbete, Chemisty, Manufacturing and Control (CMC), är en viktig del av utvecklingen av en läkemedelsprodukt.

Läkemedelskandidaten ANXV

ANXV är en biologisk läkemedelskandidat som innehåller proteinet Annexin A5. ANXV är producerad med rekombinanta tekniker som använder genuttryck i mikroorganismen (bakterien) Escherichia coli (E.coli), genom att inkorporera sekvensen för humant Annexin A5 DNA i E.colis genom. Annexin A5 proteinet produceras i stora mängder när E.coli bakterien fermenteras, därefter sker rening så att endast Annexin A5 proteinet kvarstår.

ANXV läkemedelsubstans (Drug Substance – DS) är det rena Annexin A5 proteinet löst i en buffertlösning med en koncentration som är optimal för långtidsförvaring. För att få en koncentration som är lämplig för administrering till en patient, späds och steriliseras ANXV vilket ger ANXV läkemedelsprodukt (Drug Product – DP), vilken därefter blir fylld i vialer av lämplig storlek, och förvaras fryst tills de ska användas.

CMC-processen

Chemistry, Manufacturing och Controls (CMC) är avgörande aktiviteter under läkemedelstillverkning, både under utveckling och när ett läkemedlet är ute på marknaden. CMC innefattar ett antal steg, till exempel:

  • Utveckling och testning av tillverkningsprocessen
  • Testning att läkemedlet är detsamma vid varje tillverkningstillfälle
  • Testning att formuleringen är optimal och att läkemedlet inte innehåller några föroreningar
  • Testning att läkemedlet är stabilt över tid, vid olika temperaturer och humiditet
  • Testning hur läkemedlet reagerar vid exponering av ljus, under transport och om det fäster till olika material
  • Uppskalning av produktionen till kommersiell nivå
  • Karakterisering av tillverkningsprocessen, till exempel detaljerade tester av varje steg av tillverkningsprocessen
  • Validering av tillverkningsprocessen genom att minst producera tre satser/batcher på kommersiell nivå och bekräfta att de är jämförbara

Vägen till marknad

Fas-1 studie med ANXV

Under en Fas-1 studie blir det nya prövningsläkemedlet för första gången testat i människor. Resultatet från denna studie förväntas visa om läkemedlet tolereras av kroppen och är säkert att använda och även ge vägledning för design av framtida studier.

Ett prövningsläkemedels säkerhet och tolerabilitet är alltid centralt, detta gäller både under utvecklingen och då produkten är på marknaden. När produkten har visat en acceptabel toxicitetsprofil i prekliniska djurstudier, är nästa steg Fas-1 studier på människor.

Generellt om Fas-1 studier

Den regulatoriska vägen för utvärdering av säkerhet och effektivitet i människa är beskrivet i detalj både i nationell lagstiftning och i globalt erkända riktlinjer, såsom ICH guidelines (International Conference of Harmonisation). Fas-1 är första steget vid utvärdering i människa.

Fas-1 studier bedömer säkerheten av produkten. Först testas en låg dos, följt av en högre dos, och därefter flera doser ifall produkten, då den är på marknaden, är tänkt att bli doserad flera dagar/gånger. Den enstaka dosen kallas Single Ascending Dose (SAD) och då produkten doseras flera gånger kallas det Multiple Ascending Doses (MAD).

Deltagare i Fas-1 studier

Normalt sett är deltagarna i en Fas-1 studie friska frivilliga personer, då det är viktigt att bedöma hur prövningsläkemedlet påverkar kroppen utan att en sjukdom skulle kunna påverka resultaten. För mycket toxiska läkemedel, såsom cytostatiska cancerbehandlingar, är deltagarna i Fas-1 studier sjuka patienter, till exempel cancerpatienter, då det är oetiskt att utsätta friska människor för toxiska behandlingar eftersom det finns risk att det resulterar i allvarliga biverkningar. Dessutom kan de sjuka patienterna potentiellt få nytta av läkemedelsbehandlingen.

 

Säkerhetsutvärdering

Säkerheten under en klinisk studie bedöms främst genom datainsamling av biverkningar. Biverkningar är oväntade medicinska händelser i samband med användning av prövningsläkemedlet i människor, oavsett om det anses vara relaterat till läkemedlet eller ej. Detta innebär att all information om medicinska händelser, såsom förkylningar, frakturer eller allergier, samlas in och sammanfattas under en klinisk studie. Läkare bedömer sedan om biverkningarna är relaterade till prövningsläkemedlet. Det kan hända att medicinska händelser som under den kliniska studien inte ansetts vara relaterade till prövningsläkemedlet skett i en större omfattning än vanligt och därmed vid utvärdering av studien anses ha orsakats av prövningsläkemedlet.

Noggrann bevakning

Deltagare i en Fas-1 studie övervakas noggrant, till exempel genom kontinuerlig mätning av blodtryck, puls, EKG och blodprover. Då det är första gången prövningsläkemedlet ges till en människa, behöver den personen ofta stanna på sjukhuset över natten, ibland i flera dygn, för observation.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Mätning av läkemedlets koncentration i blodet är ett huvudfokus i en Fas-1 studie. Därför tas blodprover flera gånger under studien för att undersöka vid vilken tid efter att läkemedlet getts som den högsta koncentrationen är uppmätt och också hur lång tid det tar för läkemedlet att lämna blodet. Detta kallas farmakokinetik – hur kroppen behandlar läkemedlet – och består av fyra delar: absorption, distribution, metabolism och utsöndring.

En annan aspekt av Fas-1 studier är farmakodynamik – hur läkemedlet påverkar kroppen. Fas-1 studier är inte designade att utvärdera effekt och effektivitet av läkemedlet. Däremot kan man genom mätning av så kallade biomarkörer få en god förståelse för en potentiell effekt. Mer specifikt utvärderar man relationen mellan farmakokinetik och farmakodynamik, det vill säga relationen mellan läkemedlets koncentration och de uppmätta nivåerna av biomarkörer.

ANXV Fas-1 studie

ANXVs Fas-1 studie var en First-In-Human-studie, vilket innebär att det var den första gången som läkemedlet blev administrerat till människor. Under åren 2020-2021 deltog 46 friska frivilliga personer i ANXVs Fas-1 studie hos ett CRO (klinisk prövnings-organisation) i Nederländerna, på en klinik dedikerad till Fas-1 studier. Studien bestod av en Single Ascending Dose (SAD)-del med en ANXV behandling, och en Multiple Ascending Dose (MAD)-del bestående av 5 dagars behandling. ANXV testades i doser från 0.25 mg till 2 mg.

Resultaten från denna studie gav en stabil bas för framtida utveckling av ANXV och demonstrerade en önskvärd säkerhets- och tolerabilitetsprofil för ANXV i friska frivilliga personer, på alla dosnivåer som testades. Data från ANXVs Fas-1 studie stödjer Fas-2 studier för ANXV i flera olika sjukdomar.

ClinicalTrials.gov ID: NCT04850339

Vägen till marknad

Fas-2 studie i Retinal Venocklusion

Syftet med en Fas-2 studie är att undersöka om prövningsläkemedlet har effekt och identifiera den optimala dosen, genom att utvärdera effektivitet och säkerhet vid olika doser. Deltagarna är patienter med den sjukdom som läkemedlet är avsett att behandla om produkten blir godkänd. ANXVs Fas-2a studie i Retinal Venocklusion pågår, med mål att visa proof of concept, dvs att visa att prövningsläkemedlet är säkert i patienter och har effekt.

ANXV Fas-2a studie i Retinal Venocklusion (RVO)

ANXVs Fas-2a studie i RVO pågår just nu på flera ögonkliniker i USA. Målet är att visa att ANXV är säkert och har en effekt hos patienter med RVO. Då studien är den första studien på ANXV hos patienter är inklusionskriterierna strikta. Detta för att säkerställa att resultaten visar en sann effekt av ANXV, och för att minimera risken för patienter med andra samtidiga sjukdomar. Detta eftersom det fortfarande är oklart hur ANXV kan påverka andra sjukdomar eller vad som kan ske då ANXV används samtidigt med andra läkemedel.

Det huvudsakliga syftet med ANXVs Fas-2a studie är att mäta säkerhet och tolerabilitet hos patienter med RVO. Detta bedöms genom:

  • Biverkningar (skadlig eller oavsedd reaktion i samband med användning av prövningsläkemedlet, oavsett om det anses vara relaterat till läkemedlet eller ej)
  • Vitalparametrar (blodtryck, puls, EKG och andningsfrekvens)
  • Blodprov

Antikroppar mot ANXV mäts också (ADA – anti-drug antibodies). Detta behövs specifikt när ett protein som ANXV administreras (eller andra typer av biologiska läkemedel) administreras, då ANXV liknar kroppens eget Annexin A5 -protein. Om kroppen skulle reagera på prövningsläkemedlet och producera antikroppar, finns det risk att dessa antikroppar senare reagerar på kroppens egna Annexin A5-proteiner.

 

En första utvärdering av studiedata rapporterades i augusti 2023. En expertkommitté rekommenderade då avblindning av den placebokontrollerade studien och det visade sig att 2 av 4 patienter som fått ANXV hade signaler på effekt under studien och fler hade en mer stabil sjukdom efter att de fått en enda dos av anti-VEGF. Anti-VEGF gavs 3-4 veckor efter ANXV-behandlingen, med syfte att minska eventuellt kvarvarande makulaödem (svullnad i gula fläcken). Då patienter ofta får anti-VEGF behandling med 1-2 månaders mellanrum under flera års tid, är det oväntat att dessa patienter endast behövde en anti-VEGF behandling under en period på mer än 6 månader.

ClinicalTrials.gov ID: NCT05532735

Utvärdering av synen

Det vanligaste och av myndigheter mest accepterade testet för att utvärdera en effekt hos oftalmologiska läkemedel är Best Corrected Visual Acuity (BCVA). Detta test har de flesta gjort i skolan eller hos en optiker och innebär att man står några meter från en skylt med bokstäver i olika storlekar. Hur bra eller dålig ens syn är uppskattas utifrån storlekarna på de bokstäver som man kan läsa.

Utöver BCVA utförs följande tester för att utvärdera effekten av ANXV:

  • Svullnad av makula/gula fläcken (ödem)
    RVO leder ofta till svullnad i ögat då blodflödet ut från ögat genom venen blir begränsat, vilket i sin tur påverkar synnerven och synen. Svullnad av makula mäts med Spectral Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT)/Spectral Domain Optical Coherence Tomography Angiography (OCTA)
  • Näthinnans känslighet
    Mätning av näthinnans känslighet och om några funktioner i näthinnan är onormal, görs med Mikroperimetri.
  • Område i näthinnan utan blodgenomströmning
    Genom att ta en bild av näthinnan, efter fluorescein administrerats till patienten, kan områden där blodflödet är påverkat eller blockerat bli identifierade. Detta görs genom Ultra-Wide Field Fluorescein Angiography (UWF-FA)
  • Ischemisk och icke-ischemisk RVO
    Patienter med mildare varianter av RVO har läckande blodkärl i näthinnan, men om blodkärlen blockeras blir RVO mer allvarlig och anses vara Ischemisk RVO (RVO med syrebrist). Detta mäts med hjälp av Ultra-Wide Field Fluorescein Angiography (UWF-FA).