vanexin

Empowers the body – skyddar celler och reglerar immunsystemet

Vanexin är ett nytt prövningsläkemedel som innehåller det humana proteinet Annexin A5, producerat genom rekombinanta tekniker i bakterien Escherichia coli (E.coli). Precis som endogent Annexin A5 kan vanexin beskydda celler, reducera vidhäftning av celler och påverka hur immunceller agerar. Därmed har vanexin en lovande potential som läkemedel.

Verkningsmekanism Terapiområden och kliniska studier Vägen till marknad

Verkningsmekanism

Målet är vävnad påverkat av sjukdom

Vanexins medicinska effekt antas vara beroende av bindningen till dess målmolekyl – fosfatidylserin (PS) som finns på cellmembran. Avbildningsstudier med märkt Annexin A5 i både djurmodeller och patienter visar på en snabb målsökande funktion mot PS-exponerade områden och sjukdomspåverkade vävnader inom olika sjukdomar. Genom att binda till och forma ett skydd över de cellmembran som exponerar PS, och även neutralisera överexponeringen av PS, tros vanexin agera som en immunmodulerare, motverka vidhäftning mellan celler, och även fungera antiinflammatoriskt, antitrombotiskt och som en cellmembrans-reparatör.

Beskyddar celler

Annexin A5 agerar primärt genom att binda till fosfatidylserin (PS), en naturlig komponent i cellmembranet. Den medicinska potentialen för vanexin är bred då PS när det uttrycks på utsidan av cellmembranet antas vara involverat i flertalet sjukdomar.

Under normala omständigheter finns PS på insidan av cellmembranet, men när celler blir stressade eller skadade förflyttas PS och exponeras på utsidan av cellmembranet. PS är en del av ett signaleringssystem som påverkar immunceller, gör celler klibbigare så att de fäster till varandra och formar aggregat, och initierar även koaguleringsreaktioner. Annexin A5 formar ett skydd över PS-exponerande cellmembran och neutraliserar den patologiska överexponeringen och PS-signalerna.

Reglerar immuncellernas beteende

Annexin A5s förmåga att beskydda celler, reglera immuncellers beteende och bistå med en positiv medicinsk effekt är väl dokumenterat i den vetenskapliga litteraturen. Litteraturen visar att Annexin A5 i flertalet sjukdomsmodeller har egenskaper som beskyddar celler, motverkar vidhäftning, hämmar inflammatoriska processer och har fokalt anti-trombotiska effekter (i stället för systemisk anti-koagulering).

Flertalet terapiområden

Effekter har demonstrerats i både cellsystem och djurmodeller inom RVO, cancer, sicklecellanemi, inflammatorisk ledsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, virussjukdomar, blodförgiftning (sepsis), hjärtinfarkt, traumatisk hjärnskada, med flera.

Annexin Pharmaceuticals utvärderar vanexins medicinska potential som en möjlig First-In-Class behandling av patienter som nyligen diagnostiserats med RVO. Dessutom utvärderas vanexins potential inom onkologi.

Terapiområden och kliniska studier

Lovande bred medicinsk användning av vanexin

Vanexins egenskaper gör denna läkemedelskandidat potentiellt användbar, inte bara som ett läkemedel utan också för användning inom avbildning och för riktad läkemedelsleverans. För närvarande utvärderas vanexins medicinska potential i en Fas-2 studie med patienter som har diagnosen Retinal Venocklusion (RVO). Dessutom utvärderas vanexins potential inom cancer. Andra terapiområden är också intressanta, men de utvärderas inte för närvarande.

Scroll Arrow

vanexin och Retinal venocklusion

Retinal Venocklusion (RVO) innebär en blockering av en ven i ögats näthinna (retina). Det är den näst mest vanliga synnedsättande retinala ögonsjukdomen efter diabetesretinopati. Globalt rapporteras RVO drabba över 16 miljoner människor. RVO visar sig genom en plötslig, smärtfri synförsämring och ödem (vätskeansamling) i gula fläcken i ögat.

Vanexin utvärderas för närvarande som behandling för RVO och diabetesretinopati i en pågående Fas-2 studie.

Läs mer

vanexin och cancer

Cancer, dvs tumörer och neoplasmer som är maligna, är ett begrepp för en heterogen grupp av sjukdomar som kan angripa alla delar av kroppen. Det centrala kännetecknet för cancer är en snabb tillväxt av onormala celler som kan invadera och sprida sig i kroppens olika organ. Denna spridning kallas för metastaserande cancer. Spridd cancer är den främsta orsaken till dödsfall hos cancerpatienter.

Potentialen hos vanexin som monoterapi, i kombination med andra immunreglerande läkemedel, eller som transportör av cytostatika, undersöks för närvarande. Möjligheten att använda vanexin som monoterapi kan bli utvärderad utan ytterligare prekliniska studier, medan potentialen för vanexin som transportör av cytostatika innebär flera prekliniska studier innan försök på patienter kan utföras.

Läs mer

vanexin och Sicklecellanemi

Sicklecellanemi (SCD) är en ärftlig sjukdom som påverkar de röda blodkropparna. Detta leder till nedsatt blodtillförsel, organskador, svår smärta och i slutändan för tidig död. Patienter med SCD upplever frekventa, smärtsamma sicklecellkriser då de sicklade (missbildade) röda blodkropparna blockerar blodkärl i olika delar av kroppen.

Det har visats i djurmodeller att Annexin A5 kan stoppa en pågående sicklecellkris. Om vanexin visar sig ha denna effekt även hos patienter med SCD, skulle vanexin fylla ett stort medicinskt behov. Annexin anser att det finns starka vetenskapliga grunder för att utvärdera vanexins potential i SCD och diskuterar gärna partnerskap för klinisk utveckling.

vanexin och hjärt-kärlsjukdomar

Hjärt-kärlsjukdomar är ett samlingsnamn för sjukdomar som påverkar hjärtat och/eller blodkärlen. Det är den främsta dödsorsaken, både i Sverige och i de flesta industrialiserade länderna. Vanliga exempel är hjärtinfarkt, perifer ocklusiv artärsjukdom (PAOD) och stroke, ofta orsakad av ateroskleros. Ateroskleros är en sjukdom som innebär kronisk inflammation av blodkärl och det finns fortfarande inga antiinflammatoriska läkemedel som kan behandla sjukdomen.

Annexin A5 har i prekliniska modeller demonstrerat önskvärda effekter för behandling av hjärt-kärlsjukdomar, men vidare utveckling av vanexin inom hjärt-kärlsjukdom har inte påbörjats.

Pipeline

vanexins pipeline

Vanexin utvärderas för närvarande som läkemedelsbehandling inom två sjukdomsområden - ögonsjukdomar och cancer.

Vägen till marknad

Vägen till marknad

Det är en lång och tidskrävande väg för en potentiell läkemedelsprodukt att gå från idé i labb till att användas av patienter. Efter att lovande resultat uppnåtts i ett labb, ska tillverkningsprocessen för produkten utvecklas, prekliniska studier i djur utföras för att samla toxicitetsdata, följt av säkerhets- och effektivitets-data från kliniska studier i patienter som har den sjukdom som läkemedlet är tänkt att användas för. Myndigheterna kräver omfattande dokumentation inför sin detaljerade och tidskrävande utvärdering, innan produkten kan bli godkänd för användning av patienter. Det är endast en liten del av alla läkemedelskandidater som når hela vägen till marknad.

Vägen till marknad

Tillverkning av vanexin

Vanexin innehåller proteinet Annexin A5 och produceras med hjälp av en bakterie. Tillverkningsprocessen för vanexin har utvecklats och utförts enligt väletablerade procedurer, föreskrifter och riktlinjer. Detta arbete, Chemisty, Manufacturing and Control (CMC), är en viktig del av utvecklingen av en läkemedelsprodukt.

Läkemedelskandidaten vanexin

Vanexin är en biologisk läkemedelskandidat som innehåller proteinet Annexin A5. Vanexin är producerad med rekombinanta tekniker som använder genuttryck i mikroorganismen (bakterien) Escherichia coli (E.coli), genom att inkorporera sekvensen för humant Annexin A5 DNA i E.colis genom. Annexin A5 proteinet produceras i stora mängder när E.coli bakterien fermenteras, därefter sker rening så att endast Annexin A5 proteinet kvarstår.

Vanexin läkemedelsubstans (Drug Substance – DS) är det rena Annexin A5 proteinet löst i en buffertlösning med en koncentration som är optimal för långtidsförvaring. För att få en koncentration som är lämplig för administrering till en patient, späds och steriliseras vanexin vilket ger vanexin läkemedelsprodukt (Drug Product – DP), vilken därefter blir fylld i vialer av lämplig storlek, och förvaras fryst tills de ska användas.

CMC-processen

Chemistry, Manufacturing och Controls (CMC) är avgörande aktiviteter under läkemedelstillverkning, både under utveckling och när ett läkemedlet är ute på marknaden. CMC innefattar ett antal steg, till exempel:

  • Utveckling och testning av tillverkningsprocessen
  • Testning att läkemedlet är detsamma vid varje tillverkningstillfälle
  • Testning att formuleringen är optimal och att läkemedlet inte innehåller några föroreningar
  • Testning att läkemedlet är stabilt över tid, vid olika temperaturer och humiditet
  • Testning hur läkemedlet reagerar vid exponering av ljus, under transport och om det fäster till olika material
  • Uppskalning av produktionen till kommersiell nivå
  • Karakterisering av tillverkningsprocessen, till exempel detaljerade tester av varje steg av tillverkningsprocessen
  • Validering av tillverkningsprocessen genom att minst producera tre satser/batcher på kommersiell nivå och bekräfta att de är jämförbara

Vägen till marknad

Fas-1 studie med vanexin

Under en Fas-1 studie blir det nya prövningsläkemedlet för första gången testat i människor. Resultatet från denna studie förväntas visa om läkemedlet tolereras av kroppen och är säkert att använda och även ge vägledning för design av framtida studier.

Ett prövningsläkemedels säkerhet och tolerabilitet är alltid centralt, detta gäller både under utvecklingen och då produkten är på marknaden. När produkten har visat en acceptabel toxicitetsprofil i prekliniska djurstudier, är nästa steg Fas-1 studier på människor.

Generellt om Fas-1 studier

Den regulatoriska vägen för utvärdering av säkerhet och effektivitet i människa är beskrivet i detalj både i nationell lagstiftning och i globalt erkända riktlinjer, såsom ICH guidelines (International Conference of Harmonisation). Fas-1 är första steget vid utvärdering i människa.

Fas-1 studier bedömer säkerheten av produkten. Först testas en låg dos, följt av en högre dos, och därefter flera doser ifall produkten, då den är på marknaden, är tänkt att bli doserad flera dagar/gånger. Den enstaka dosen kallas Single Ascending Dose (SAD) och då produkten doseras flera gånger kallas det Multiple Ascending Doses (MAD).

Deltagare i Fas-1 studier

Normalt sett är deltagarna i en Fas-1 studie friska frivilliga personer, då det är viktigt att bedöma hur prövningsläkemedlet påverkar kroppen utan att en sjukdom skulle kunna påverka resultaten. För mycket toxiska läkemedel, såsom cytostatiska cancerbehandlingar, är deltagarna i Fas-1 studier sjuka patienter, till exempel cancerpatienter, då det är oetiskt att utsätta friska människor för toxiska behandlingar eftersom det finns risk att det resulterar i allvarliga biverkningar. Dessutom kan de sjuka patienterna potentiellt få nytta av läkemedelsbehandlingen.

 

Säkerhetsutvärdering

Säkerheten under en klinisk studie bedöms främst genom datainsamling av biverkningar. Biverkningar är oväntade medicinska händelser i samband med användning av prövningsläkemedlet i människor, oavsett om det anses vara relaterat till läkemedlet eller ej. Detta innebär att all information om medicinska händelser, såsom förkylningar, frakturer eller allergier, samlas in och sammanfattas under en klinisk studie. Läkare bedömer sedan om biverkningarna är relaterade till prövningsläkemedlet. Det kan hända att medicinska händelser som under den kliniska studien inte ansetts vara relaterade till prövningsläkemedlet skett i en större omfattning än vanligt och därmed vid utvärdering av studien anses ha orsakats av prövningsläkemedlet.

Noggrann bevakning

Deltagare i en Fas-1 studie övervakas noggrant, till exempel genom kontinuerlig mätning av blodtryck, puls, EKG och blodprover. Då det är första gången prövningsläkemedlet ges till en människa, behöver den personen ofta stanna på sjukhuset över natten, ibland i flera dygn, för observation.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Mätning av läkemedlets koncentration i blodet är ett huvudfokus i en Fas-1 studie. Därför tas blodprover flera gånger under studien för att undersöka vid vilken tid efter att läkemedlet getts som den högsta koncentrationen är uppmätt och också hur lång tid det tar för läkemedlet att lämna blodet. Detta kallas farmakokinetik – hur kroppen behandlar läkemedlet – och består av fyra delar: absorption, distribution, metabolism och utsöndring.

En annan aspekt av Fas-1 studier är farmakodynamik – hur läkemedlet påverkar kroppen. Fas-1 studier är inte designade att utvärdera effekt och effektivitet av läkemedlet. Däremot kan man genom mätning av så kallade biomarkörer få en god förståelse för en potentiell effekt. Mer specifikt utvärderar man relationen mellan farmakokinetik och farmakodynamik, det vill säga relationen mellan läkemedlets koncentration och de uppmätta nivåerna av biomarkörer.

vanexin Fas-1 studie

Vanexins Fas-1 studie var en First-In-Human-studie, vilket innebär att det var den första gången som läkemedlet blev administrerat till människor. Under åren 2020-2021 deltog 46 friska frivilliga personer i vanexins Fas-1 studie hos ett CRO (klinisk prövnings-organisation) i Nederländerna, på en klinik dedikerad till Fas-1 studier. Studien bestod av en Single Ascending Dose (SAD)-del med en vanexin behandling, och en Multiple Ascending Dose (MAD)-del bestående av 5 dagars behandling. Vanexin testades i doser från 0.25 mg till 2 mg.

Resultaten från denna studie gav en stabil bas för framtida utveckling av vanexin och demonstrerade en önskvärd säkerhets- och tolerabilitetsprofil för vanexin i friska frivilliga personer, på alla dosnivåer som testades. Data från vanexins Fas-1 studie stödjer Fas-2 studier för vanexin i flera olika sjukdomar.

ClinicalTrials.gov ID: NCT04850339

Vägen till marknad

Fas-2 studier med vanexin

Syftet med Fas-2 studier är att undersöka om prövningsläkemedlet har effekt och identifiera den optimala dosen, genom att utvärdera effektivitet och säkerhet vid olika doser. Deltagarna är patienter med den sjukdom som läkemedlet är avsett att behandla om produkten blir godkänd.

Vanexin Fas-2a studie i Retinal Venocklusion (RVO) och Diabetesretinopati (DR)

Målet är att visa att vanexin är säkert och har en effekt hos patienter med RVO eller DR. Studierna är de första med vanexin hos patienter och därmed är inklusionskriterierna strikta. Detta för att säkerställa att resultaten visar en sann effekt av vanexin, och för att minimera risken för patienter med andra samtidiga sjukdomar, eftersom det fortfarande är oklart hur vanexin kan påverka andra sjukdomar eller vad som kan ske då vanexin används samtidigt med andra läkemedel.

Det huvudsakliga syftet med vanexins Fas-2a studier är att mäta säkerhet och tolerabilitet hos patienter med RVO och DR. Detta bedöms genom:

  • Biverkningar (skadlig eller oavsedd reaktion i samband med användning av prövningsläkemedlet, oavsett om det anses vara relaterat till läkemedlet eller ej)
  • Vitalparametrar (blodtryck, puls, EKG och andningsfrekvens)
  • Blodprov

Antikroppar mot vanexin mäts också (ADA – anti-drug antibodies). Detta behövs specifikt när ett protein som vanexin administreras (eller andra typer av biologiska läkemedel) administreras, då vanexin liknar kroppens eget Annexin A5 -protein. Om kroppen skulle reagera på prövningsläkemedlet och producera antikroppar, finns det risk att dessa antikroppar senare reagerar på kroppens egna Annexin A5-proteiner.

Utvärdering av synen

Det vanligaste och av myndigheter mest accepterade testet för att utvärdera en effekt hos oftalmologiska läkemedel är Best Corrected Visual Acuity (BCVA). Detta test har de flesta gjort i skolan eller hos en optiker och innebär att man står några meter från en skylt med bokstäver i olika storlekar. Hur bra eller dålig ens syn är uppskattas utifrån storlekarna på de bokstäver som man kan läsa.

Utöver BCVA utförs följande tester för att utvärdera effekten av vanexin:

  • Svullnad av makula/gula fläcken (ödem)
    RVO leder ofta till svullnad i ögat då blodflödet ut från ögat genom venen blir begränsat, vilket i sin tur påverkar synnerven och synen. Svullnad av makula mäts med Spectral Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT)/Spectral Domain Optical Coherence Tomography Angiography (OCTA)
  • Näthinnans känslighet
    Mätning av näthinnans känslighet och om några funktioner i näthinnan är onormal, görs med Mikroperimetri.
  • Område i näthinnan utan blodgenomströmning
    Genom att ta en bild av näthinnan, efter fluorescein administrerats till patienten, kan områden där blodflödet är påverkat eller blockerat bli identifierade. Detta görs genom Ultra-Wide Field Fluorescein Angiography (UWF-FA)
  • Ischemisk och icke-ischemisk RVO/DR
    Patienter med mildare varianter av RVO/DR har läckande blodkärl i näthinnan, men om blodkärlen blockeras blir RVO/DR mer allvarlig och anses vara Ischemisk RVO/DR (med syrebrist). Detta mäts med hjälp av Ultra-Wide Field Fluorescein Angiography (UWF-FA).

 

Avslutad fas 2a/Proof of Concept-studie inom RVO

Annexins första fas 2a Proof of Concept-studie med vanexin inom retinal venocklusion (RVO) genomfördes vid sju ögonkliniker i USA under 2022–2024. Studien inkluderade patienter som nyligen drabbats av RVO och som inte tidigare behandlats med standardbehandlingen anti-VEGF. Totalt behandlades 15 patienter intravenöst med vanexin i doser om 2, 4 eller 6 mg under fem dagar.

Studien visade kliniskt relevanta effektsignaler och en fortsatt gynnsam säkerhetsprofil utan säkerhets- eller tolerabilitetsproblem eller påvisad immunreaktion mot proteinet. Av de 14 patienter som kunde följas under fyra månader uppvisade 12 förbättrad eller stabil sjukdom baserat på bästa korrigerade synskärpa (best corrected visual acuity; BCVA) och näthinnesvullnad (central subretinal thickness; CST). Sju patienter behövde ingen efterföljande anti-VEGF-behandling och fem fick endast en injektion.

Nivåerna av vanexin i blodet var enligt förväntan och en minskning av vanexins målmolekyl fosfatidylserin (PS) kunde verifieras i samband med behandlingen, vilket stödjer den förväntade verkningsmekanismen. Studiens huvudsakliga mål uppnåddes och resultaten stödjer fortsatt klinisk utveckling av vanexin inom RVO.

ClinicalTrials.gov ID: NCT05532735

Pågående fas 2a/Proof of Concept-studie inom RVO och DR  (NEXUS)

NEXUS-studien är en adaptiv fas 2a/Proof of Concept-studie som utvärderar vanexin hos patienter med retinal venocklusion (RVO) och diabetesretinopati (DR). Studien genomförs vid The Retina Clinic London i Storbritannien och vid STZ eyetrial vid University Hospital Tübingen i Tyskland. Studien är öppen, dvs utförs utan randomisering och placebo och utvärderar säkerhet och tolerabilitet samt kliniska effektsignaler genom bland annat analyser av synförmåga, näthinnans blodflöde, kärlförändringar och näthinnesvullnad.

RVO-patienterna behandlades initialt med vanexin under fem dagar. Baserat på effektsignaler från de tre första behandlade RVO-patienterna studeras en kortare tredagarsbehandling med bibehållen dosnivå (4mg), medan DR-patienterna fortsatt behandlas under fem dagar. Den kortare behandlingen utvärderas som ett led i att optimera behandlingsupplägget inför fortsatt klinisk utveckling.

Vanexin har hittills studerats som monoterapi hos tidigare obehandlade RVO-patienter, med efterföljande anti-VEGF endast vid kliniskt behov. Medan några patienter inte har bedömts behöva anti-VEGF under studiens gång har andra patienter, framförallt de som haft betydande makulaödem, fått klinisk förbättring efter anti-VEGF behandling.

Mot denna bakgrund togs nästa steg i NEXUS att utvärdera vanexin-behandling i nära anslutning till en tidigare anti-VEGF behandling. Behandlingarna har olika verkningssätt: anti-VEGF kan snabbt minska befintligt makulaödem, medan vanexin verkar för att förbättra näthinnans blodförsörjning, minska inflammation och skydda celler i riskzonen. Upplägget är ett förberedande steg med avsikt att inkludera användningen av standardbehandlingen anti-VEGF i en kommande fas 2b-studie inom RVO.

ClinicalTrials.gov ID:  NCT07259928