Oftalmologi

Ögonsjukdom med stort medicinskt behov

Retinal venocklusion (RVO) innebär en blockering av en ven i ögat. Det är den näst mest vanliga synnedsättande ögonsjukdomen i näthinnan efter diabetesretinopati. Globalt rapporteras RVO drabba över 16 miljoner människor. Det finns fortfarande ett stort medicinskt behov av en säker och effektiv behandling av RVO och ANXV har potentialen att fylla det behovet.

Vad är RVO?

Blockering av en ven i ögat

Det finns olika typer av RVO beroende på var ocklusionen har skett. Den vanligast förekommande och minst allvarliga varianten av RVO är grenvensocklusion (BRVO). En mer ovanlig och mer allvarlig och synhotande typ av RVO är centralvenocklusion (CRVO). Både BRVO och CRVO kan generellt klassas som ischemiska eller icke-ischemiska (med eller utan syrebrist). En icke-ischemisk typ av RVO är vanligare, där retina fortfarande har en genomblödning fast på en lägre nivå, vilket leder till nedsatt syn. De mer ovanliga typerna av ischemisk RVO är karakteriserad av ett akut stopp på genomblödningen av retina och eventuellt total synförlust. Svårighetsgraden av RVO beror också på var ocklusionen sitter.

Vilka är orsakerna?

Orsaker till RVO

RVO är en sjukdom med flera riskfaktorer och den underliggande sjukdomsprocessen är fortfarande diskuterad. ANXVs målmolekyl, fosfatidylserin (PS), är involverad i mekanismerna bakom RVO och är central för vidhäftning av röda blodkroppar.

Utveckling av sjukdomen

RVO är en multifaktoriell sjukdom där riskfaktorer inkluderar ålder, högt blodtryck, dyslipidemi, ateroskleros, rökning och glaukom. Själva ocklusionen verkar inte vara relaterad till en klassisk proppbildning, även om ökad aggregering av röda blodkroppar och hypervisköst blod har observerats. Kompression av venen vid arteriovenösa korsningar kan bidra, åtminstone delvis, till etiologin för RVO. Denna teori ifrågasätts dock av kliniska observationer.

ANXVs mål – PS uttryckt på röda blodkroppar

Hos patienter med RVO har avvikande uttryckt fosfatidylserin (PS) på röda blodkroppar föreslagits som avgörande för den patologiska vidhäftningen av röda blodkroppar till endotelet i blodkärl. Den ökade aggregationsförmågan hos de röda blodkropparna och stabiliteten hos aggregaten som uppstår, bidrar sannolikt till uppkomsten av RVO genom att predisponera för cirkulationsstas. PS som uttryckts på röda blodkroppar och mikropartiklar hos RVO-patienter har nyligen identifierats som tänkbart nytt medicinskt mål, där Annexin A5 har föreslagits som ett potentiellt läkemedel vid RVO.

Ökad risk för komplikationer vid RVO

En överproduktion av mikropartiklar i RVO med signifikant förhöjt uttryck av PS har kopplats till en ökad prokoagulerande kapacitet med förkortad koaguleringstid, via uppreglering av Faktor Xa samt trombinbildning, vilket kan resultera i en ökad risk för ocklusion.

Komplikationer vid RVO utvecklas över tid när ödem i gula fläcken (makula) leder till VEGF-beroende neoangiogenes (nybildning av blodkärl), inflammation och retinal skada. Långvarig synnedsättning och blindhet är livspåverkande resultat av detta.

 

Referenser: Sperduto et al. 1998; Yasuda et al. 2010; Jannssen et al. 2005; Wautier et al. 2011; Su et al. 2018; Khayat, Williams, and Lois 2018; Fraenkl, Mozaffarieh, and Flammer 2010; Su et al. 2018; Wautier et al. 2011; Colin Aronovicz Yves 2016; Chabanel et al. 1990

Stort medicinskt behov

Många patienter lider av RVO

Det finns ett betydande, ännu inte uppfyllt medicinskt behov av en säker och effektiv behandling för patienter som lider av RVO. Nuvarande standardbehandling fokuserar på komplikationer och det finns ingen tillgänglig behandling mot själva ocklusionen. ANXV har potential att verka på ocklusionen och därigenom potentiellt behandla sjukdomen.

Nuvarande standardbehandling

Nuvarande standardbehandling inriktar sig inte på själva ocklusionen utan på de komplikationerna, såsom makulaödem, inflammation och neoangiogenes (nybildning av blodkärl). Intravitreal vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) antagonister och steroider är i huvudsak de enda läkemedelsbehandlingarna som används för RVO. Dessa behandlingar är invasiva, kroniska och dyra och behandlar endast komplikationerna och inte själva ocklusionen.

Synförlust botas inte med nuvarande standardbehandling

Introduktionen av anti-VEGF som behandling av ödem i gula fläcken (makula) sekundärt till RVO har förbättrat prognosen. Trots den utbredda användningen av anti-VEGF är det dock mer vanligt med kvarvarande synförlust än en återhämtning till normal syn. Dessutom är det oklart om anti-VEGF har någon gynnsam effekt på områden i näthinnan som har otillräcklig blodtillförsel (non-perfusion), vilket är kopplat till några av de långvariga komplikationerna av RVO, såsom neovaskularisering (nybildning av blodkärl i vävnad med dålig blodtillförsel på grund av sjukdom).

 

Behov av behandling för att bota RVO

Även om anti-VEGF behandlar ödem i gula fläcken som är sekundärt till RVO, finns det för närvarande ingen godkänd behandling för RVO, vare sig som akut händelse eller kronisk. Det finns ett akut behov av att förbättra blodflöde till näthinnan, särskilt om händelsen är akut och före uppkomst av komplikationer som kan påverka synen permanent. Förbättring av näthinnans blodtillförsel under perioden strax efter ocklusionen skulle förhoppningsvis minska lokal VEGF-produktion och därmed minska risken för betydande synnedsättningt eller blindhet. Dessutom ge andra fördelar, både kort- och långsiktigt, för patienter med RVO.

ANXV har potential att agera på ocklusionen

Det finns ett betydande, ouppfyllt, medicinskt behov av en säker och effektiv behandling för patienter som drabbats av en akut Retinal Venocklusion, innan komplikationer uppstår. ANXV har möjlighet att bli en värdefull medicinsk behandling för RVO och agera direkt på ocklusionen.

 

Referenser: Sivaprasad et al. 2015; Brown et al 2011; Rehak and Wiedemann 2010; Janssen et al. 2005; Pulido et al. 2016

"The underlying problems causing RVO are not addressed with the currently available treatments, and subjects are often required to have multiple injections in the eye over many years. With ANXV, we expect to change that, to the benefit of both patients and society."

Mario Fsadni, Therapeutic Area Head Ophthalmology

Förväntade fördelar

ANXV förväntas påverka ocklusionen

Behandling med ANXV till patienter som nyligen drabbats av RVO kan vara fördelaktigt på grund av flera tänkbara verkningsmekanismer, vilka skiljer sig från de där anti-VEGF är involverat.

Behandling med ANXV i RVO förväntas ge en effekt genom verkningsmekanismer som inte överlappar anti-VEGFs verkningsmekanismer på ödem i gula fläcken (makula) och angiogenes (nybildning av blodkärl). Verkningsmekanismerna för ANXV bör innebära att resultatet förväntas bättre ju tidigare behandlingen med ANXV utförs.

ANXV förväntas agera via fosfatidylserin (PS) vid platsen för ocklusionen, där PS föreslagits vara avgörande för den patologiska vidhäftningen av röda blodkroppar till endotelet i blodkärl. ANXVs bindning till PS skulle möjliggöra en snabbare upplösning av ocklusionen och/eller minska ytterligare aggregering av röda blodkroppar. Detta skulle leda till att blodflödet i näthinnan förbättras genom att minska de områden av näthinnan som inte har blodgenomströmning och även ge andra kortsiktiga och långsiktiga fördelar för RVO-patienter.

RVO-marknaden

Stor och växande global marknad

Antalet patienter som drabbas av RVO ökar ständigt och marknaden växer över tid. Marknaden är för närvarande värderad till upp till 20 miljarder dollar och förväntas växa betydligt under de kommande 10 till 20 åren.

Antal patienter som diagnostiseras med RVO ökar, och kommer fortsätta göra så åtminstone under de kommande 10 till 20 åren. Underliggande faktorer, såsom en åldrande befolkning, ökande förekomst av näthinnesjukdomar och ökad medvetenhet om ögonsjukdomar påverkar denna utveckling ytterligare.

Riskfaktorerna för RVO, såsom ateroskleros, diabetes, glaukom och högt blodtryck, ökar också. I takt med att antalet patienter ökar förväntas marknaden för RVO växa med sex till åtta procent årligen (CAGR). Det nuvarande marknadsvärdet, som uppskattas till upp till 20 miljarder US dollar, förväntas nå upp till 35 miljarder US dollar år 2030.

CRVO utgör den största delen av marknaden, med 60 till 70 procent marknadsandelar år 2022. Den asiatiska marknaden förväntas växa med nio till 10 procent årligen – en snabbare tillväxt än i andra delar av världen, delvis på grund av ökade utgifter inom sjukvården.

Referenser: Grand view research. Retinal vein occlusion treatment market, 2023-2030; Future market insights. Retinal vein occlusion treatment market; Biospace, Novaone advisor; Transparency market research, retinal vein occlusion market insight 2021-2031

Kliniska studier

Pågående kliniska studier

ANXV fas-2a studie i patienter med RVO pågår just nu på flera ögonkliniker i USA. Målet är att visa att ANXV är säkert att använda och har en effekt i patienter med RVO.

Huvudsyftet med ANXV fas-2a studien är att mäta säkerhet och tolerabilitet hos patienter med RVO, effekten utvärderas också, men som en sekundär endpoint. En första utvärdering av studiedata visar signaler på effekt hos två av fyra patienter som har fått ANXV tillsammans med en enda dos anti-VEGF-behandling. Anti-VEGF gavs 3-4 veckor efter behandling med ANXV, för att minska eventuell kvarvarande ödem i gula fläcken (makula). Patienter med RVO får normalt sett anti-VEGF behandling varje eller varannan månad under flera år, det är därför oväntat att dessa patienter inte behövde mer än en anti-VGEF behandling under en sex-månaders period.

ClinicalTrials.gov ID: NCT05532735

Läs mer